Cereb Cortex︱李锵/明东课题组联合揭示轻度认知障碍患者的关键脑白质结构病变
撰文︱周煜，司霄鹏
责编︱王思珍
轻度认知障碍 （mild cognitive impairment，MCI）是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的临床前阶段[1, 2]。MCI的年AD转换率可以达到10%-15%，远高于健康长者的转换率（1-2%）[3]。AD进展是不可逆的，对MCI的筛查有助于早期干预和延缓AD的进展[4, 5]。因此，MCI的早期诊断对筛查高风险AD具有重要价值。
β-淀粉样蛋白（Aβ）与Tau蛋白沉积在AD病情发展过程中作为生物标记物出现最早[6]，可用于早期筛查MCI。然而，基于放射性同位素示踪以及抽取脑脊液采集Aβ与Tau蛋白等分子标志有创，难以广泛推行MCI早期初筛[7]。因而探究新的无创生物标记物，有助于开展大规模MCI筛查。在AD发展过程中，相比于灰质的结构萎缩和脑功能网络异常[8, 9]，大脑白质纤维脱髓鞘化更早出现[10, 11]。而扩散磁共振成像（dfMRI）方法可以检测白质纤维的细微结构改变，有助于无创大规模筛查MCI患者[12]。然而，MCI患者大脑中具体哪些白质纤维束异常仍不完全清楚。
相比AD患者白质纤维的全脑退化, MCI患者白质纤维具有在边缘系统中选择性退化特点[13, 14]，其中与海马相连的穹窿[15]及后扣带回[16]在MCI患者中最早发生损伤。此外，MCI患者的白质结构网络研究表明MCI到AD病理变化以海马及内侧颞叶等关键节点为目标[17]，通过边缘系统白质纤维通路传播至全脑[18-20]。其中，海马作为边缘系统的重要组成部分，负责记忆等认知功能[21]。而MCI患者最主要的临床表现是记忆障碍[22]，研究海马相连的白质纤维病变有助于及时发现MCI。当前研究主要关注MCI患者中边缘系统中的白质退化，而MCI患者中除边缘系统外与海马相连的白质纤维究竟是否存在退化缺少足够的证据。
除了记忆缺陷外，MCI患者还存在注意力、信息处理速度等执行功能障碍[23]。丘脑（thalamus）作为下级神经元与大脑皮层的中继站，与皮层下核团以及大脑皮层存在广泛的白质纤维连接[24, 25]。丘脑除了与海马等边缘系统中皮下核团组成Papez环路负责记忆加工[26]；丘脑还通过投射神经束与额叶，顶叶等大脑皮层相连[27]，负责主要负责情感和认知调控[28]。尽管已有研究发现丘脑与皮下核团海马相连的白质纤维在MCI中存在退化[29]，丘脑与额、顶叶等高级皮层间的白质连接在MCI中是否存在退化仍属未知。
此外，有研究表明。MCI阶段部分患者会伴随抑郁症状（depression）[30-32]，抑郁是加重MCI向AD转化的重要因素[33-35]。抑郁患者大脑白质研究发现，丘脑与内侧额叶之间投射纤维白质通路的损伤导致皮层与皮层下结构之间信息传递中断，改变了对外界刺激的情绪反应，增大了抑郁发病的可能性[36, 37]。在MCI阶段中退化受损的白质纤维中，是否存在与抑郁有关的白质纤维退化也需要进一步厘清。
2021年12月4日，天津大学微电子学院与医学部合作研究在国际脑科学重要期刊Cerebral Cortex上在线发表了题为“Hippocampus- and thalamus- related fiber-specific white matter reductions in mild cognitive impairment”的文章。天津大学为论文第一署名单位。博士研究生周煜、医学部司霄鹏副教授为论文共同第一作者，微电子学院李锵教授、医学部司霄鹏副教授和明东教授为论文共同通讯作者。研究首次在轻度认知障碍患者中发现海马-颞叶与丘脑相关等特定神经束的白质退化现象。MCI中海马-颞部和丘脑相关神经束的平均扩散率显著较高，可用于有效地对两组进行分类；与正常神经束相比，DTI指标检测到的退化神经束，尤其是海马-颞叶神经束，与认知评分的相关性显着更高；与海马-颞叶神经束相比，丘脑相关神经束与MCI内抑郁评分的相关性显着更高。该研究为AD的早期影像诊断提供了新的生物标志物。
为了找出MCI阶段最重要的白质通路，研究者通过招募早期轻度认知障碍组（MCI组）患者和健康对照组（NC组）被试，利用功能连接以海马体为种子点定义功能网络，以基于扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）追踪纤维，并结合结构连接进行纤维跟踪，以群组分析的方法构建大脑海马体相关的纤维束概率图谱。基于此概率图谱分别从DTI扩散成像指标的映射图提取每位被试神经束上的扩散指标。之后分别对所有神经束运用组间进行差异分析，比较认知评分相关性，评估机器学习分类准确率，从而找出MCI人群异常的白质纤维束以及这些白质通路所构成的脑网络。
表1 被试人口统计与神经心理学信息
（表源：yu zhou et al., Cereb Cortex, 2021）
表1信息为目前医生使用的测试量表。主要包括简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）、认知能力筛查分数（Cognitive Abilities Screening Instrument，CASI）、郁症量表分数（Geriatric Depression Scale，GDS）、以及临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）。MCI与NC组水平下的白质神经束追踪及个体水平下每条神经束DTI参数提取步骤则如图1所示。
图1 群组白质神经束通路与个体神经束DTI参数提取流程图
（图源：yu zhou et al., Cereb Cortex, 2021）
首先作者分析了相同神经束DTI参数在MCI以及NC之间的组间差异。结果显示，追踪到的28条神经束的MD值均大于NC；并且14条神经束的MD在MCI组显著高于NC组（图2）。这些结果表明神经束的MD参数可作为MCI的有效生物标志物。
图2 MCI与NC之间所有白质神经束通路MD参数统计差异分析
（图源：yu zhou et al., Cereb Cortex, 2021）
接下来，作者分析了所有神经束在整体水平下的差异。图3 A为白质异常神经束在MNI152空间中用透明大脑半球模型，显示了MCI患者损伤的神经束。图2 B为按照海马，丘脑以及神经束连接的ROI建立网络节点图，呈现海马与丘脑是MCI白质损伤网络的重要节点。图3 C为海马-颞叶、丘脑相关以及正常神经束的组间差异定量分析，说明海马-颞叶、丘脑相关神经束显著退化。图3 D、E分别为海马-颞叶、丘脑相关神经束各自的左右脑差异定量分析，显示MCI海马-颞叶神经束双侧白质损伤，丘脑相关神经束损伤呈现左脑偏侧化。这些结果整体表明：MCI患者双侧海马-颞叶神经束以及左脑丘脑相关的白质损伤（图3）。
图3 MCI中白质纤维束损伤的空间分布和统计比较。
（图源：yu zhou et al., Cereb Cortex, 2021）
作者进而通过探究单个神经束DTI参数对于MCI以及NC在机器学习上的分类表现，从而获取分类所需的特征集合，并将每个被试同一神经束中所有体素的MD进行降维，选取合适的参数，获取更好的分类结果，评价不同神经束对于MCI分类的表现，同时作者又引入了敏感性、特异性曲线。结果显示以海马-颞叶、丘脑相关神经束中所有体素MD值为特征的分类器具有高可分性（图4）。
图4 海马-颞叶神经束与丘脑相关神经束分类性能定量分析
（图源：yu zhou et al., Cereb Cortex, 2021）
基于前述结果（图2-4），作者又分析了MCI以及NC间有差异的神经束与认知行为的关系。发现，三组神经束的组间定量分析, 海马-颞叶神经束（HIP-Temporal tracts）以及丘脑相关神经束（Thalamus related tracts）MD参数与MMSE分数相关性分析，只有海马-颞叶神经束与正常神经束有显著性差异（图5 A）。而当应用测量范围更广的CASI量表时，丘脑相关神经束才与正常神经束有显著性差异（图5 B）。这些结果（图5）表明海马-颞叶、丘脑相关神经束神经束的损伤都与MCI认知下降有关，并且海马-颞叶神经束在反映MCI认知下降上更有效。
图5不同神经束组间MD参数与认知评分的相关系数统计分析
（图源：yu zhou et al., CerebCortex, 2021）
文章最后，作者探究了单个神经束MD参数与抑郁量表之间的相关性。结果证实了在MCI患者中，相比于海马-颞叶神经束（HIP-Temporal tracts），丘脑相关神经束（Thalamus related tracts）的白质损伤与抑郁显著相关（图6）。
图6 丘脑相关以及海马-颞叶神经束组间MD参数与抑郁评分的相关系数统计分析
（图源：yu zhou et al., Cereb Cortex, 2021）
此项研究发现，对于MCI阶段被试，平均扩散率（MD）比各向异性分数（FA）更敏感地反映纤维束白质的损伤。因此，相比于神经束的FA参数， MD参数可作为MCI的有效生物标志物。双侧海马-颞叶神经束损伤是MCI重要的生物标志物。因此，MCI与NC两组人群MD参数组间差异，单神经束分类结果，MD参数与认知行为相关性三方面均表明双侧海马-颞叶神经束白质的损伤是MCI重要的生物标志物。海马-颞叶神经束损伤可以反映MCI早期结构病变。研究者首次发现MCI中海马-颞叶神经束损伤，结合前人的研究[38-40]，研究者推测HIP是MCI病变白质网络的早期通路。因此为之后MCI的诊断提供了新的生物标志物。丘脑相关神经束损伤是MCI重要的生物标记物。研究者从组间差异，分类结果以及认知行为相关三方面论证了左脑丘脑相关神经束白质的损伤是MCI重要的生物标志物。丘脑相关神经束是MCI阶段皮层下核团与皮层之间白质损伤的关键通路。丘脑是皮层下核团与大脑皮层的中继站，研究者推测MCI阶段丘脑相关神经束白质损伤会可能导致皮层下核团与大脑皮层信息中断。海马-颞叶神经束白质损伤可以显著反映MCI患者认知能力的下降。以后对MCI的诊断中使用海马-颞叶神经束白质的损伤作为生物标志物可以客观反映患者认知能力的下降。此外，研究者还发现MCI白质损伤神经束中，丘脑相关神经束与抑郁行为表现有关。他们的研究证实了丘脑相关神经束白质的损伤与MCI与抑郁都有关。
MCI的一个悬而未决的问题是表征该疾病的潜在病理病变。虽然目前的工作侧重于研究MCI中某些白质通路的差异，但也有必要进一步了解白质变性与其他疾病标志物之间的相关性。未来，作者计划采用多模式方法来证实不同的MCI生物标志物。总的来说，此研究完善了AD异常白质网络沿着特定白质通路传播的理论，可以在海马-颞叶神经束以及丘脑相关神经束上提供针对性的干预。
原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhab407
周煜（左一）第一作者；司霄鹏（左二）第一作者、通讯作者；明东（右二）通讯作者；李锵（右一）通讯作者
（照片提供自：天津大学微电子学院李锵实验室与天津大学医工院明东实验室）
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参考文献（上下滑动查看）
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制版︱王思珍
本文完